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发表于 2017-9-10 20:27:51 | 显示全部楼层 |阅读模式
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间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因,发生点突变等等。ALK基因融合突变是非小细胞肺癌(NSCLC)常见的一种驱动基因,中国非小细胞肺腺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%,在非小细胞肺腺癌、年轻患者(小于60岁)以及不吸烟的人群中发生率较高,ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型,相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。

ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见,一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低,有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。考虑到ALK总体突变频率仅有5%,所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的,或者说一山不容二虎,癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者,ALK阳性比例高达30%-42%,因此如果发现EGFR和KRAS是野生型,是更有必要测下ALK基因的。

目前已发现21种EML4-ALK的融合形式,另外ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合,因此ALK融合突变的诊断是存在一定难度的。

需要注意,临床常用的三种方法是FISH、VentanaIHC及RT-PCR,三种方法FISH的灵敏度最低。因此,如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块,不建议使用FISH,避免假阴性。另外通过抽血检测循环肿瘤DNA(ctDNA),循环肿瘤细胞(CTC)也正在发展起来。总之在面对ALK检测结果模棱两可的时候,一定要换一个检测方法去验证,也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是100%。

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一、ALK的靶向药物

ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益,克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%,无进展生存期为8-10个月,显著改善并延长的总生存期。需要注意的是,克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不同,第一年买四个月赠八个月,第二年仍需要买四个月,才能终身获赠,合计下来得几十万,价格相对较高,所以使用之前一定明确是ALK突变才行。

二、ALK靶向药物

克唑替尼耐药后,后续还有二代,三代的ALK抑制剂,最近的发现三代ALK抑制剂劳拉替尼(3922)耐药后,患者如果是存在L1198F导致的耐药,可以可以重新用回克唑替尼。几种二代、三代ALK靶向药物的简介如下:

1艾乐替尼(Alectinib,代号CH5424802)

效率比克唑替尼强10倍,可对抗大多数的ALK激酶区突变,且对脑病灶控制较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次300mg、每日两次,46名患者的43名获得客观缓解(客观缓解率达93.5%),日本已经批准了该药使用,美国FDA也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。2016年ASCO会议上报道了一项研究,艾乐替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展(PFS)显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月,而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼,艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。

2色瑞替尼(Ceritinib,LDK378)

对C1156Y具有良好的活性,该药的最大耐受计量为每天750mg,亚裔人的耐受计量可能到不了那么高,又说600mg的。79例克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌使用该药后,ORR为57%。一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大,很少有人耐受,但是如果撑过去了则可能获益期较长。

3Brigatinib(AP26113)

一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。2016年ASCO会议上公布的一项研究结果,即将患者1:1随机分为两组,A组患者每天口服Brigatinib药物90mg,B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg,后面加量到180mg,两组人群的ORR分别为46%/54%,A组有一例证实的完全缓解,B组有五例证实的完全缓解,中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。

4劳拉替尼(Lorlatinib,PF06463922)

该药应该算是第三代ALK抑制剂,可抑制克唑替尼耐药的9种突变,具有较强的血脑屏障透过能力,入脑效果较强,特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。2016年6月5日,辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据,入组的54例患者有41例为ALK阳性,12例为ROS阳性,其中39例有脑转移。该临床试验最终确定的给药方案为每日1次100mg,患者的总应答率为46%,3例实现完全应答,16例实现部分应答,中位PFS为11.4个月,另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。

三、EGFR和ALK双突变患者

普遍认为,ALK和EGFR基因是互斥的,因为肿瘤其实没有必要制造两个驱动基因。但是对于后期经过多种治疗后,反复耐药的患者。EGFR和ALK共存的概率也不容忽视。对于这一部分患者,联合使用EGFR和ALK的抑制剂较好,比单独使用一种起到更好的控制作用,但是联合治疗副作用会较大,也需要看患者的耐受情况。目前关于两类靶向药物联用效果、副作用等还缺乏数据。当然这部分患者可以考虑下Brigatinib(AP26113),该药是ALK和EGFR双靶点的抑制剂,可以考虑参加入组试验等。但问题是该药可以抑制EGFR和ALK守门员突变(T790M,L1196M),如最开始就使用Brigatinib,这可能是把最后一张牌给打了。

四、什么时候停药

即便是出现局部进展,也不是立刻停止克唑替尼等靶向药物的理由,因为可能还有很多癌细胞被药物所抑制。立即停止靶向药物,会导致肿瘤的爆发性进展。

一项关于使用克唑替尼抑制ALK阳性非小细胞肺癌的研究发现,克唑替尼治疗进展后,继续使用克唑替尼相比停止克唑替尼的患者获益更好。6个月总生存率为76.3%vs 31.2%,1年总生存率为64.7% vs 32.9%,OS为16.4个月 vs 3.9个月。

也有部分患者使用克唑替尼后,肿瘤病灶快速消失掉了,于是患者把药给停止了,后来导致报复性的复发,有些患者再用克唑替尼也控制不了,即是一种脱靶效应,虽然这其中的机理不知道,但是确实是存在的。这些现象是某些患者的血泪教训,虽然没有临床数据,但值得警惕。因为CT看不到肿瘤了,不代表肿瘤细胞完全被杀灭干净了。停药是一个非常谨慎的事情,望广大患者和家属慎之再慎。

六、完美的闭环?

  劳拉替尼(Lorlatinib,PF06463922)被作为ALK靶点的最后一张王牌,因为克唑替尼耐药的所有位点该药似乎都能克服。直到出现了L1198F。新英格兰医学杂志报道了一名患者治疗经过(见下图)。该患者首先使用克唑替尼,耐药后检测发现了C1156Y,但是这个患者对二代ALK抑制剂没有应答,不得已使用劳拉替尼,但是后面新出现的L1198F导致对劳拉替尼耐药,看似山穷水尽,却不曾想L1198F突变导致了与克唑替尼结合更好,逆转了C1156Y的作用,患者对克唑替尼重新复敏。

这是一个非常有意思的发现,即劳拉替尼这个药物也不是最后的一张牌,这个药物耐药了,也许之前被放弃的药物仍可以有效。所以也有说法ALK是一种钻石突变。但需要谨慎的是不是每一个劳拉替尼耐药的患者都这样。同时存在C1156Y和L1198F突变,才造成了这种逆转。也许其他的突变位点如L1196M等和L1198F就没有这种协同效果。或者还有可能劳拉替尼耐药的原因是其他的旁路激活,如KRAS或EGFR等,具体的还是可以根据基因检测结果来谨慎分析和对待,不过现在的测序技术抽血测ctDNA检测ALK的这些激酶突变总可能会有阴性,ArmsPCR等检测方法也还没有相应的产品,暂时只能尽量地取耐药后的新发组织样本,进行二代测序检测。
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